Родился в Курске в семье подьячего Истомы Забулонского, который и обучил сына грамоте.
Для продолжения образования Истомин с помощью своего земляка и свойственника Сильвестра Медведева (сестра Медведева была замужем за старшим братом Истомина) в середине 1670-х гг. перебрался в Москву. Здесь он учился в Спасской школе у С. Медведева, где преподавал Симеон Полоцкий, и в Славяно-греко-латинской академии у братьев Лихудов.
По окончании учёбы Истомин свободно владел латинским и греческим языками, стал знатоком риторики и пиитики.
Поступил на службу на Московский Печатный дворе, переписчиком (1679), чтецом (1680).
Доказав свою приверженность патриарху Иоакиму, поселился ()с 1681) в патриаршем Чудовом монастыре, исполняя роль референта Иоакима (позже и патриарха Адриана) и справщика (1682) Печатного двора.
Преподавал греческий язык в школе при Печатном дворе, обучал грамоте царских детей, писал для них учебные пособия.
В 1689 г. Истомин и С. Медведев арестованы по подозрению в государственной измене в связи с делом Ф. Шакловитого.
Для Истомина арест закончился благополучно и после долгого расследования его оправдали.
С марта 1698 г. по январь 1701 г. возглавлял Печатный двор, после чего отошёл от дел и уехал в Новгород.
В Новгороде преподавал в церковной школе и служил толмачём (переводчиком).
Погребён в Москве на кладбище Чудова монастыря.
В течение почти 20 лет Истомин являлся ведущим придворным поэтом, создав своего рода стихотворную летопись событий государственной и частной жизни "верхов" России (его стихотворное наследие составляет около 100 печатных листов).
Поэтическое творчество Истомина началось в 1681 г. с приветственных панегирических стихов царевне Софье. Прославляя царевну, поэт говорил о значении мудрости в управлении государством и жизни людей.
В своих произведениях Истомин доказывал государственную необходимость просвещения, боролся за создание в Москве академии, за развитие отечественной науки.
Значительно усовершенствовал русский стих, в котором уже были заложены те возможности развития, которые постепенно раскрывались в XVIII - XX веках; укрепил связь литературы с изобразительным искусством и архитектурой (выступал как дизайнер).
Истомин внёс немалый вклад в педагогическую практику, преподавая в Славяно-латинской гимназии С. Медведева и в новгородской гимназии митрополита Иова, перевел на русский язык ряд военных и богословских сочинений, а также педагогические труды Яна Амоса Коменского.
Используя передовые идеи Я. А. Коменского, создал на основе русской литературной и художественной традиции систему учебных пособий для универсального начального образования (домашнего и школьного, для мальчиков и девочек), в частности, в 1692 г. им составлен букварь для сына Петра I царевича Алексея.
В отличие от авторов предыдущих букварей Истомин считал, что надо учиться читать не только церковные книги, но и "Гражданские обычаи и дела правные".
Особо прославился Истомин своими "Букварями" - лицевым (1694), большим и малым (1696), которые написаны стихами и не только учили грамоте, но ещё и давали уроки жизни, красоты и добра. Лицевой "Букварь" Истомина с иллюстрациями талантливого знаменщика Серебряной палаты Леонтия Бунина содержал цельногравированные полосы, заполненные множеством изящных рисунков, стихотворным текстом. Каждой букве русского алфавита отведена отдельная страница. Буквы воспроизведены уставом, скорописью, по-гречески, по-латински, по-польски. Рисунки изображают предметы быта, орудия труда, животных, названия которых начинаются на соответствующую букву.
В стихотворениях, сочиненных Истоминым, есть строчки нравоучительного свойства. Например, на той странице "Букваря", где воспроизведены различные одушевлённые и неодушевлённые предметы, а также явления, названия которых начинаются на букву В (здесь четырнадцать гравированных рисунков, на которых изображены ворон, ветер, врабий, т. е. воробей, венец, ведро, веретено, виноград, воин, врата, вериги, ветвь, вилы, весло, вервь, т. е. веревка), помещены такие вирши (не все перечисленные слова поэт использовал в стихотворении, зато включил в него несколько других, тоже начинающихся на букву В: вино, война, век и др.):
Веди писмено в слозе преизрядно,
Изъученому писать недосадно.
Виды сии человеком требни,
Смотрети должно, чтоб не были вредни.
Виноград ясти людем есть полезен,
Вина пить много невсяк будь любезен.
Гулякам юным несладка наука,
За своеволю в веригах им мука.
Войну имети всегда человеку,
Како прейдет путь небесному веку.
Лицевой букварь считается первой русской иллюстрированной книгой для детей.
Популярны были также написанные стихами его книги "Домострой" (советы молодым людям, входящим в жизнь) и "Полис" (энциклопедия, отразившая уровень наук того времени).